قطع اثنين من الأحماض الأمينية يبطئ سرطان البروستاتا في الفئران

العلاقة التي تم تحديدها حديثًا بين استقلاب الأحماض الأمينية وإنتاج الكوليسترول قد تساعد أورام البروستاتا على التكيف مع العلاج الهرموني.

يمكن أن يجد سرطان البروستاتا طرقًا للالتفاف حول العلاجات المصممة لحرمان الأورام من الهرمونات التي تحتاجها للنمو. طب وايل كورنيل لقد تتبع الباحثون الآن طريقًا محتملًا لمقاومة استقلاب الأحماض الأمينية، حيث يمكن لمنتج استقلابي ثانوي أن يبقي إنتاج الكوليسترول نشطًا حتى عندما تقوم الخلية بإيقافه بشكل طبيعي.

الدراسة قبل السريرية، نشرت في الأيض الطبيعي، يركز على بروبيونيل CoA، وهو مركب يتم إنشاؤه عندما يتم تكسير الأحماض الأمينية الأساسية آيزوليوسين وفالين أثناء عملية التمثيل الغذائي للطاقة الطبيعية. وجد الباحثون أن بروبيونيل CoA يمكن أن يكون بمثابة إشارة تعمل على تشغيل إنتاج الكوليسترول، مما يساعد خلايا سرطان البروستاتا على التكيف مع الظروف المحرومة من الهرمونات وتطوير خصائص أكثر عدوانية.

ويشير هذا الارتباط إلى ثغرة أمنية محتملة قد يتم استهدافها في نهاية المطاف بالأدوية، أو، إذا دعمت الدراسات السريرية هذا النهج، باستراتيجيات غذائية تقلل من الإيزولوسين والفالين. كلا الأحماض الأمينية شائعة في الأطعمة الغنية بالبروتين، بما في ذلك اللحوم والأسماك ومنتجات الألبان.

وقال كبير الباحثين الدكتور جون بلينيس، أستاذ آنا ماريا وستيفن كيلين في أبحاث السرطان وأستاذ الصيدلة في جامعة وايل كورنيل: “تكشف دراستنا عن طريقة غير متوقعة يمكن أن تتكيف بها خلايا سرطان البروستاتا عندما يتم حظر إشارات الهرمونات”. “إنه يثير احتمال أن توافر بعض الأحماض الأمينية، سواء من النظام الغذائي أو التمثيل الغذائي المتغير، قد يؤثر على كيفية تطور الأورام والاستجابة للعلاج”.

تتجاوز الإشارة الأيضية ضوابط الكوليسترول

ظهرت فكرة ما عندما اكتشف المؤلف الرئيسي الدكتور تشونغتشي لي، وهو مدرس في علم الصيدلة في جامعة وايل كورنيل، وزملاؤه مستويات أعلى من البروبيونيل كارنيتين، وهو مستقلب يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالبروبيونيل-CoA، في أورام البروستاتا البشرية الأكثر عدوانية.

ثم حدد الباحثون كيف يمكن للإشارة أن تؤثر على استقلاب الكوليسترول. يعزز البروبيونيل-CoA تعديلًا كيميائيًا يُعرف باسم البروبيونيل على SREBP2، وهو البروتين الذي يتحكم في الجينات المشاركة في إنتاج الكوليسترول. تؤدي إضافة هذه العلامة الكيميائية إلى تثبيت SREBP2 والسماح لهذه الجينات بالبقاء نشطة.

في ظل الظروف العادية، يساعد SREBP2 في الحفاظ على توازن مستويات الكوليسترول. عندما يكون الكولسترول نادرا، فإنه يحفز الإنتاج. عندما يكون الكولسترول وفيراً، ينخفض ​​نشاطه. عطل بروبيونيل-CoA نظام التغذية المرتدة هذا من خلال السماح لـ SREBP2 بالبقاء نشطًا حتى عندما يتم قمع إنتاج الكوليسترول في العادة.

وهذا مهم لأن خلايا سرطان البروستاتا يمكنها تحويل الكوليسترول الزائد إلى الأندروجينات (التستوستيرون والهرمونات الذكرية ذات الصلة). تعمل هذه الهرمونات على تنشيط مستقبلات الأندروجين، التي تلعب دورًا رئيسيًا في نمو سرطان البروستاتا. تهدف العلاجات مثل الإنزالوتاميد إلى سد هذا المسار، لكن زيادة إنتاج الأندروجين يمكن أن يساعد الأورام في الحفاظ على الإشارات وتصبح أقل استجابة للعلاج.

الحرمان من الهرمونات يقوي المسار

أصبح المسار أكثر نشاطًا في ظل الظروف ذاتها التي خلقها العلاج الهرموني. في النماذج المختبرية، زادت مستويات البروبيونيل-CoA عندما حُرمت خلايا سرطان البروستاتا من الهرمونات الذكرية، مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية قد تلجأ إلى هذا المسار الأيضي كاستجابة للبقاء على قيد الحياة عندما تتعطل إشارات الأندروجين.

قال الدكتور بلينيس: «نظرًا لأن هذا المسار يربط بين العناصر الغذائية والكوليسترول وإشارات الهرمونات، فإنه يمنحنا عدة نقاط قد نتمكن من التدخل فيها». “الهدف على المدى الطويل هو تحديد ما إذا كانت الأدوية أو الاستراتيجيات الغذائية التي يتم التحكم فيها بعناية يمكن أن تجعل العلاجات الحالية تعمل بشكل أفضل.”

النظام الغذائي هو أحد مصادر الأيسولوسين والفالين، لكن بروبيونيل مرافق الإنزيم أ يمكن أن ينشأ من عمليات أخرى في الجسم أيضًا. يمكن أن تؤدي الشيخوخة والدنف المرتبط بالسرطان إلى فقدان كبير للعضلات، في حين تم ربط السمنة ومرض السكري بالتغيرات في مستويات الدورة الدموية للأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة. لا يعرف الباحثون حتى الآن ما إذا كانت هذه التغييرات الأوسع في الجسم تزيد من إنتاج بروبيونيل CoA داخل الأورام.

أدى تقييد الأحماض الأمينية إلى إبطاء الأورام لدى الفئران

قام الباحثون بعد ذلك باختبار ما إذا كان تغيير توافر الأيسولوسين والفالين يمكن أن يؤثر على المرض في نماذج الفئران. أدى تقييد الأحماض الأمينية إلى إبطاء نمو ورم البروستاتا وتقليل انتشار الخلايا السرطانية إلى الرئتين. وكان لزيادة بروبيونيل CoA تأثير معاكس، حيث عززت نمو الورم واستعمرت الرئة بشكل أكبر.

وقال الدكتور بلينيس: “إذا أظهرت الدراسات السريرية المستقبلية أن تقليل الفالين والإيسولوسين في النظام الغذائي للمريض هو أمر آمن وفعال، فإن الجمع بين هذا النهج والإنزالوتاميد قد يحسن الاستجابة للعلاج”. “بالإضافة إلى ذلك، فإن الأدوية التي تمنع الإنزيمات الرئيسية اللازمة لتحويل الأيسولوسين والفالين إلى بروبيونيل-CoA يمكن أن تساعد في الحد من مقاومة مستقبلات الأندروجين للعلاجات التي تستهدفها.”

قد يسلط الارتباط باستقلاب الكوليسترول الضوء أيضًا على السبب الذي يجعل أدوية الستاتين المخفضة للكوليسترول تفيد بعض المرضى المصابين بسرطان البروستاتا دون غيرهم. وقال الدكتور لي إنه إذا أثبتت الأبحاث المستقبلية صحة العلاقة، فإن النشاط في هذا المسار الأيضي يمكن أن يساعد في تحديد المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا من الستاتينات.

يخطط مختبر الدكتور بلينيس للتحقق مما إذا كان نفس المسار يلعب دورًا في أنواع السرطان الأخرى، وكذلك في أمراض الشيخوخة والتمثيل الغذائي.

قال الدكتور لي: «إن عملية التمثيل الغذائي تقوم بأكثر من مجرد توفير الطاقة والوحدات البنائية، فهي تولد أيضًا إشارات يمكنها تغيير سلوك الخلايا». “تُظهر هذه الدراسة كيف يمكن لإحدى هذه الإشارات أن تساعد الخلايا السرطانية على التكيف مع العلاج، مما يسلط الضوء على السبب الذي يجعل الروابط بين النظام الغذائي والتمثيل الغذائي والعلاج تستحق اهتمامًا أكبر.”

مرجع: “يعزز آيسولوسين وفالين تطور سرطان البروستاتا عن طريق استقلاب الكولسترول بوساطة البروبيونيل-CoA” بقلم تشونغتشي لي، شوشين ليو، وينبينغ جين، ليي شياو، أوليفيا كيستر، ناياه بولين، شوانرونج تشن، أون إن تشان، جود أوويردو، زوكوي لي، رابيا خان، جينيفر إندرس، مونيكيتا شيفر، فيفيان لو، نيكولاوس كوندوروس، سونغيون تشو، كريستوفر باربيري، تشون جون جو، وجون بلينيس، 20 أغسطس 2026، الأيض الطبيعي.
دوى: 10.1038/s42255-026-01583-z

تم دعم هذا البحث من قبل المعهد الوطني للسرطان، والمعهد الوطني للشيخوخة، والمعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى، وكلها جزء من المعاهد الوطنية للصحة، من خلال أرقام المنح R01CA273357، R01CA301410، R01CA46595، DK135816، CA299862، AI172027، DK132244، و R01CA297829.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.