الباحثون في Caltech يتصاعدون نموذجًا عمره عقود من استيراد بروتين الميتوكوندريا

أظهر الباحثون أن العديد من بروتينات الميتوكوندريا تدخل العضوية أثناء التوليف ، وتسترشد بأنماط قابلة للطي والإشارات الهيكلية. هذا الاكتشاف ينعش عقود من النماذج الكيميائية الحيوية.

الميتوكوندريا هي العضيات الأكثر شيوعًا باسم “قوى الخلية” لأنها تولد ATP (الأدينوزين ثلاثي الفوسفات) ، مصدر الطاقة الرئيسي لمعظم الأنشطة الخلوية. لقد نشأوا منذ أكثر من مليار سنة عندما شكلت خلية الأسلحة الأسلاك شراكة تكافلية مع بكتيريا.

على مدى الوقت التطوري ، أصبحت الميتوكوندريا لا غنى عنها للتمثيل الغذائي وإنتاج الطاقة ، مما ينقل معظم موادها الوراثية إلى الخلية المضيفة. ونتيجة لذلك ، يعتمدون الآن على المضيف لإنتاج غالبية بروتيناتها ، والتي يتم تصنيعها بواسطة الريبوسومات خارج العضوية ويجب نقلها بدقة إلى الميتوكوندريا.

كشف الباحثون في Caltech الآن عن رؤى جديدة حول كيفية نقل هذه البروتينات من الريبوسومات في السيتوسول ، السائل المحيط بالنواة ، إلى الميتوكوندريا. بشكل غير متوقع ، وجدوا أن المسار يتأثر بشدة بآليات طي البروتين.

يقول شو أو شان ، أستاذ الكيمياء في كالتيك: “اتضح أن توطين البروتينات إلى الميتوكوندريا يتضمن مسارًا متعدد الطبقات معقدًا يتم توصيله حول المبادئ الفيزيائية الحيوية لطي البروتين”.

تحدي النموذج التقليدي

لسنوات عديدة ، كانت النظرة السائدة في الكيمياء الحيوية هي أن بروتينات الميتوكوندريا لا يتم استيرادها إلا بعد الترجمة – العملية التي تبني فيها الريبوسومات البروتينات عن طريق الارتباط الأحماض الأمينية معا وفقا للرمز الجيني – انتهى تماما. في دراسة جديدة نشرت في خلية، تتحدى شو أو شان وفريقها هذا النموذج ، حيث أبلغت أن ما يصل إلى 20 في المائة من بروتينات الميتوكوندريا يتم استيراده بشكل محدد. بمعنى آخر ، تبدأ هذه البروتينات في دخول الميتوكوندريا بينما لا تزال تجمع على الريبوسومات.

يقول زيكون تشو (دكتوراه “24) ،” ما هو خاص في هذه المجموعة الفرعية من البروتينات؟ ”

البروتينات التي يصعب تحديدها وتوقيت الاستيراد

اكتشف الباحثون أن السمة المميزة لهذه البروتينات هي حجمها وتعقيدها الهيكلي. كثير منهم معقدان من الناحية الطوبولوجية ، ويحتوي على بقايا-أحماض أمينية داخل السلسلة-والتي قد تكون بعيدة عن التسلسل ولكن يجب أن تتجمع لتحقيق الطية ثلاثية الأبعاد الصحيحة. “تصبح هذه عملية أكثر صعوبة من مجرد طي من خلال التفاعلات بين المخلفات المجاورة” ، يلاحظ شان.

ونتيجة لذلك ، يعطي نظام الاستيراد المتجول في الميتوكوندريا أولوية هذه البروتينات التي يصعب صعوبة في وضعها. هذا منطقي إذا كنت تفكر في أن الهياكل الكبيرة يجب أن تمر في النهاية عبر قنوات ضيقة على غشاء الميتوكوندريا أثناء الاستيراد. يقول شان: “ستكون هناك مشكلة إذا سمحت لهذه البروتينات الكبيرة والمعقدة للغاية بإنهاء الترجمة في السيتوسول”. “سوف يتعثرون في هياكل لا رجعة فيها ، وبعد ذلك لن تمنع الاستيراد فحسب ، بل ستسد جميع القنوات.”

الإشارات الجزيئية واستهداف التسلسل

وجد الفريق أن جميع هذه البروتينات تقريبًا تحمل تسلسل استهداف الميتوكوندريا ، وهي إشارة توجه البروتينات إلى الميتوكوندريا. ومع ذلك ، من المثير للدهشة أن هذا وحده لا يكفي لإخبار هذه المجموعة الفرعية من البروتينات التي سيتم تسليمها أثناء الترجمة. أجرى Zhu تجارب أظهرت أن النظام ينتظر إشارة جزيئية ثانية لنقل البروتين إلى الميتوكوندريا في وقت مبكر. تأتي هذه الإشارة في شكل أول مجال بروتين كبير ، أو وحدة هيكلية قابلة للطي داخل التسلسل ، والتي تظهر من الريبوسوم.

يقول تشو: “إنه مثل تمريرة الصعود إلى الطائرة في حقيبة”. “تسلسل الاستهداف هو تمريرة الصعود إلى الصعود ، ولكن للوصول إليه ، تحتاج إلى الرمز لفتح حقيبة. في هذه الحالة ، فإن المجال الكبير هو هذا الرمز.”

كان العلماء قادرين حتى على زراعة أمثلة لمجالات البروتين الكبيرة إلى بروتينات الميتوكوندريا الأخرى التي يتم استيرادها عادة بعد الترجمة وأظهرت أن المجالات كانت بالفعل إشارات قابلة للتحويل قادرة على إعادة توجيه البروتينات التي سيتم استيرادها أثناء الترجمة.

يقول تشو: “تبين أن الاستهداف المتجول للميتوكوندريا يختلف تمامًا عن الاستهداف لعضيات عضيات آخرين”. “للمضي قدمًا ، سيكون من المثير الكشف عن تفاصيل أكثر ميكانيكية ، وفي النهاية ، لمعالجة توقيت استيراد بروتين الميتوكوندريا. هذا لن يساعدنا فقط على فهم سبب تطور الخلايا مثل هذا المسار الاستهداف المتطور لبروتينات الميتوكوندريا ولكن أيضًا يفتح الباب للتطبيقات العلاجية المحتملة.”

المرجع: “مبادئ استيراد بروتين الميتوكوندريا المترجمة” بقلم زيكون تشو ، سوراف ماليك ، تايلور أ. خلية.
doi: 10.1016/j.cell.2025.07.021

تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة منح R35 GM136321 إلى S.-OS ومعهد Howard Hughes الطبي من خلال عالم باحث Freeman Hrabowski لريبيكا فورهيس. تعترف EDL بدعم المجلس الأوروبي للبحوث (ERC) بموجب برنامج الأبحاث والابتكار في الاتحاد الأوروبي لعام 2020 (اتفاقية المنحة رقم 819318) ، من قبل منظمة برنامج العلوم البشرية للعلوم (المرجع RGP0016/2022) ، ومؤسسة إسرائيل للعلوم (Grant No. 1452/18).

لا تفوت اختراقًا أبدًا: انضم إلى النشرة الإخبارية ScitechDaily.