“جين طول العمر” هذا قد يحمي الدماغ من الشيخوخة والخرف

اكتشف العلماء أدلة على أن APOE2 قد يساعد خلايا الدماغ على تحمل التوتر والأضرار المرتبطة بالعمر بشكل أفضل، مما يكشف عن تفسير بيولوجي محتمل لآثاره الوقائية ضد مرض الزهايمر مرض.

ومن المعروف أن الأشخاص الذين لديهم متغير APOE2 من جين صميم البروتين الدهني E لديهم خطر أقل للإصابة بمرض الزهايمر، ومن المرجح أن يعيشوا حياة أطول، لكن الباحثين لم يفهموا السبب بشكل كامل. تشير دراسة جديدة أجراها معهد باك لأبحاث الشيخوخة، ونُشرت في مجلة Aging Cell، إلى أن APOE2 قد يحمي خلايا الدماغ من خلال مساعدتها في الحفاظ على خلايا الدماغ. الحمض النووي وتجنب الشيخوخة الخلوية، وهي حالة ضارة مرتبطة بالشيخوخة مرتبطة بالتنكس العصبي.

يشير البحث إلى دور أقل شهرة لـ APOE يتجاوز مشاركته في نقل الكوليسترول. ووجد العلماء أن الجين قد يؤثر أيضًا على مدى قدرة الخلايا العصبية على الحفاظ على استقرار مادتها الوراثية مع مرور الوقت.

“لقد عرفنا منذ سنوات أن حاملي APOE2 يميلون إلى العيش لفترة أطول ولديهم خطر أقل للإصابة بمرض الزهايمر، ولكن آلية الحماية كانت عبارة عن صندوق أسود”، كما تقول المؤلفة الرئيسية ليزا إم إليربي، دكتوراه، وأستاذة في معهد باك. “يُظهر عملنا أن الخلايا العصبية APOE2 أفضل في منع وإصلاح تلف الحمض النووي، كما أنها تقاوم برنامج الشيخوخة الخلوية الذي يؤدي إلى الكثير من التدهور في أواخر العمر. وتشير النتائج التي توصلنا إليها إلى اتجاهات علاجية جديدة تمامًا.”

مقارنة متغيرات APOE المختلفة

هناك ثلاثة أشكال شائعة من APOE: APOE2، وAPOE3، وAPOE4. تختلف المتغيرات باثنين فقط الأحماض الأمينية. يعتبر APOE4 أقوى عامل خطر وراثي لمرض الزهايمر المتأخر (عادة بعد سن 65)، في حين ارتبط APOE2 مرارًا وتكرارًا بعمر أطول وانخفاض خطر الإصابة بالخرف.

لدراسة الدور المباشر لـ APOE في شيخوخة الدماغ، استخدم الباحثون الخلايا الجذعية البشرية المحفزة متعددة القدرات (iPSCs) المصممة بحيث يكون الاختلاف الجيني الوحيد هو متغير APOE. أنتج الفريق نوعين من الخلايا العصبية من الخلايا: الخلايا العصبية المثبطة GABAergic والخلايا العصبية الجلوتاماتيرجيكية المثيرة. ثم قاموا بمقارنة كيفية تأثير كل شكل من أشكال APOE على الخلايا. وقام العلماء أيضًا بتحليل أنسجة الحصين من الفئران الأكبر سنًا التي تحمل جينات APOE2 أو APOE3 أو APOE4 البشرية.

النتائج الرئيسية

• تتراكم الخلايا العصبية APOE2 بشكل أقل في الحمض النووي: السائبة وخلية واحدة الحمض النووي الريبي أظهر التسلسل أن الخلايا العصبية APOE2 GABAergic تنشط بقوة إصلاح الحمض النووي ومسارات الاستجابة للضرر، في حين أظهرت الخلايا العصبية APOE4 أنماط نشاط الجينات المرتبطة بمرض الزهايمر. أكدت القياسات المباشرة انخفاضًا ملحوظًا في مستويات انكسار شريط الحمض النووي في الخلايا العصبية APOE2.
• الخلايا العصبية APOE2 أكثر مقاومة للشيخوخة الخلوية: عند التعرض للإشعاع أو لعقار العلاج الكيميائي دوكسوروبيسين، أظهرت الخلايا العصبية المثيرة لـ APOE2 مستويات أقل من علامات الشيخوخة، بما في ذلك p16 وCRYAB. كما حافظوا أيضًا على نوى أصغر وبنية نووية أكثر صحة مقارنةً بالخلايا العصبية APOE3 وAPOE4.
• قد يحمي بروتين APOE2 الخلايا العصبية APOE4: وجد الباحثون أن إضافة بروتين APOE2 المؤتلف إلى الخلايا العصبية APOE4 يقلل من إشارات تلف الحمض النووي بعد التعرض للإشعاع، مما يشير إلى أن التأثير الوقائي قد يمتد إلى ما هو أبعد من علم الوراثة وحده.
• دعمت دراسات الفئران النتائج: كان لدى الفئران المسنة APOE2 نوى أصغر، ومستويات أعلى من بروتين السقالات النووية Lamin A/C، وكروماتين متغاير محفوظ بشكل أفضل في الحصين مقارنة مع الفئران APOE3 وAPOE4، وهي سمات مرتبطة بشيخوخة الدماغ الصحية.

الآثار المترتبة على علاجات مرض الزهايمر في المستقبل

ينظر العلماء بشكل متزايد إلى الشيخوخة الخلوية وتلف الحمض النووي كمساهمين رئيسيين في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر، بما في ذلك مرض الزهايمر.

قال إليربي: “حتى الآن، ركز مجال APOE بشكل كبير على التعامل مع الدهون وبيولوجيا أميلويد بيتا”. “من خلال إظهار أن أليلات APOE تضبط أيضًا كيفية دفاع الخلايا العصبية عن الجينوم الخاص بها، فإن هذه الدراسة تربط جينًا رئيسيًا لطول العمر باثنين من أكثر السمات المميزة للشيخوخة التي تمت دراستها بنشاط.”

وفقًا لإليربي، فإن العلاجات التي تعمل على تحسين إصلاح الحمض النووي أو إزالة الخلايا الهرمة من الدماغ يمكن أن تعيد إنتاج بعض التأثيرات الوقائية الطبيعية لـ APOE2، خاصة بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من متغير APOE4 الأكثر خطورة.

قال المؤلف المشارك الأول كريستيان جيرونيمو أولفيرا، دكتوراه، وزميل ما بعد الدكتوراه في معهد باك: “ما أدهشنا هو مدى اتساق الصورة عبر نوعين مختلفين تمامًا من الخلايا العصبية وعبر الخلايا البشرية وأنسجة دماغ الفأر”. “لا تكون الخلايا العصبية APOE2 أقل ضررًا عند خط الأساس فحسب، بل إنها تتعافى بشكل أسرع عند الضغط عليها.”

لاحظ الباحثون أن العملية الجزيئية الدقيقة التي يدعم بها APOE2 إصلاح الحمض النووي وتثبيت الغلاف النووي لا تزال غير واضحة. ستبحث الدراسات المستقبلية فيما إذا كانت المركبات التي تحاكي APOE2 أو علاجات إصلاح الحمض النووي المستهدفة يمكن أن توفر حماية مماثلة لحاملي APOE4، الذين يواجهون أعلى خطر وراثي لمرض الزهايمر.

المرجع: “طول العمر الاستثنائي لتعديل أليل APOE2 يعزز مسارات إشارات الحمض النووي التي تقاوم الشيخوخة الخلوية في الخلايا العصبية البشرية” بقلم كيفن شنايدر، كينيث أ. ويلسون، نيكولا تي ماركوف، سيتشنغ سونغ، جيسي سيمونز، أكوس أ. جيرينسر، إميلي بارلان، شون د. موني، إريك فيردين، جوديث كامبيسي، تارا إي. تريسي، ديفيد فورمان، سيمون ميلوف وليزا م. إليربي، 8 مايو 2026، خلية الشيخوخة.
دوى: 10.1111/acel.70494

التمويل: المعهد الوطني للشيخوخة، مؤسسة هيفوليوشن، مؤسسة جلين للأبحاث الطبية

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.