يتم إحياء المضادات الحيوية القديمة لمحاربة التهديدات الجديدة

إن الزيادة المثيرة للقلق في حالات العدوى البكتيرية التي لا تستجيب للعديد من الأدوية، أجبرت الأطباء على البحث عن أدوية قديمة في الجزء الخلفي من الخزانة. ولكن من خلال القيام بذلك، ربما يكونون قد عثروا على مجموعة كبيرة من الخيارات لمعالجة التهديد المتمثل في مقاومة مضادات الميكروبات.

المضادات الحيوية غير العصرية المعنية هي الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs). تصنع الكائنات الحية الدقيقة والحشرات والثدييات على حد سواء الآلاف من هذه البروتينات الصغيرة، التي لا يزيد طولها عادةً عن 60 حمضًا أمينيًا. يعمل العديد منها من خلال استهداف أجزاء من الطبقة الواقية للبكتيريا والتي تعتبر ضرورية لسلامتها الهيكلية، مما يجعل من الصعب على البكتيريا تطوير مقاومة لهذه الأدوية.

توقعات الطبيعة: مقاومة مضادات الميكروبات

منذ اعتماد AMPs في منتصف القرن العشرين، توقفت عن الاستخدام بسبب سميتها للبشر. ومع زيادة المقاومة للمضادات الحيوية الأخرى، يضطر الأطباء مرة أخرى إلى استخدام AMPs مثل البوليميكسين كملاذ أخير. لكن الآن، يقول بعض العلماء إنه يجب إعادة تقييم الببتيدات، ليس فقط كرمية أخيرة للنرد لشخص في حاجة ماسة إلى العلاج، ولكن كمصدر غني محتمل للعلاجات الجديدة.

ويعتقد الباحثون أن أدوات مثل التصوير الجزيئي والنمذجة الحاسوبية التي لم تكن موجودة عند اكتشاف هذه الأدوية يمكن أن تساعد في التغلب على بعض المشاكل التي أدت إلى عدم استخدام AMPs. يحاول بعض العلماء تعديل تصميم الببتيدات القائمة مثل البوليميكسين؛ ويهدف آخرون إلى تطوير تقنيات جديدة باستخدام التعلم الآلي. ويرى بعض الباحثين في AMPs فرصة لاتخاذ نهج مختلف لجلب المضادات الحيوية إلى السوق.

الببتيدات الشريرة

في الطبيعة، تساعد AMPs الميكروبات على حماية نفسها ضد مسببات الأمراض. تقدر عالمة الأحياء الحسابية إيوا شزوريك، التي تشارك في إدارة معهد الذكاء الاصطناعي للصحة في هيلمهولتز ميونيخ في ألمانيا، أنه تم توثيق حوالي 30 ألفًا. من بينها، تم تطوير عدد قليل منها فقط لاستخدامها كمضادات حيوية أو في حفظ الأغذية.

بالمقارنة مع معظم المضادات الحيوية ذات الجزيئات الصغيرة، “تمثل الـ AMPs استراتيجية مختلفة تمامًا لمضادات الميكروبات”، كما يقول نيف باتشنوف، المؤسس المشارك والمسؤول العلمي الرئيسي لشركة الأدوية الحيوية Omnix Medical، ومقرها القدس.

تستهدف العديد من المضادات الحيوية التقليدية الإنزيمات البكتيرية. وعلى النقيض من ذلك، عادةً ما تستهدف AMPs الأغلفة البكتيرية، وهي الأغطية الواقية للميكروبات، والتي تتكون من جدران الخلايا والأغشية الدهنية. تجذب الشحنة الكهربائية الإيجابية القوية للببتيدات إلى الأغلفة البكتيرية المشحونة بشكل معاكس. وبمجرد وصولهم إلى هناك، “يحدثون ثقبًا في الغشاء وتتساقط الأشياء”، كما يقول شتشوريك.

هذا النمط من التدمير له مزايا واضحة. نظرًا لأن الخلايا البشرية السليمة عادةً ما تكون محايدة في الشحن بشكل عام، نادرًا ما تلاحقها AMPs. وينبغي أن يكون الهجوم على الغلاف البكتيري أصعب على الميكروبات في الدفاع ضده من الهجمات التي تركز على الإنزيمات للعديد من المضادات الحيوية الأخرى. يقول باتشنوف: «حتى عندما تظهر آليات المقاومة، فإنها غالبًا ما تحمل تكاليف عالية بالنسبة للميكروب. تعمل آلية العمل السريعة أيضًا على تقليل الوقت الذي تستغرقه البكتيريا للتكيف، وتجعل مقاومة AMP أقل عرضة للتطور.

على الرغم من كل هذا، حققت AMPs نجاحًا سريريًا محدودًا. تم اشتقاق البوليميكسين و AMP آخر يسمى الفانكومايسين من بكتيريا التربة في الأربعينيات والخمسينيات على التوالي. ومنذ ذلك الحين، ظهرت مضادات حيوية أكثر فعالية على الساحة. تمتلك AMPs نطاقًا علاجيًا ضيقًا، فالجرعات المطلوبة لتكون فعالة عند البشر تميل إلى أن تكون كبيرة جدًا بحيث يمكن أن تكون سامة. وهذا، بالإضافة إلى العوامل الاقتصادية وعدم استقرار الببتيدات داخل الجسم، جعل من الصعب طرح AMPs جديدة في السوق.

ترويض السمية

قضى جيان لي، عالِم الأحياء الدقيقة بجامعة موناش في ملبورن بأستراليا، عقودًا من الزمن في دراسة صيدلة البوليميكسين. عندما أصبحت المضادات الحيوية الأكثر أمانًا والأكثر فعالية متاحة بسهولة، انتقل الأطباء إلى تلك المضادات بدلاً من إيجاد أفضل الطرق لاستخدام AMP. ويعتمد لي، الذي طور المبادئ التوجيهية لجرعات البوليميكسين والتي اعتمدتها وكالة الأدوية الأوروبية في أمستردام، الآن على معرفته بديناميكيات الدواء في محاولة لتحسين فعاليته في الرئتين وتقليل سميته في الكلى.

أجرى لي وفريقه تعديلات محددة بشكل منهجي على البوليميكسين، ذرة واحدة في كل مرة، وراقبوا كيفية أداء المركبات الناتجة في الاختبارات ضد ثلاثة مسببات أمراض مقاومة للأدوية المتعددة صنفتها منظمة الصحة العالمية كأولوية قصوى لتطوير مضادات حيوية جديدة.¹. معظم التغييرات أوقفت ببساطة الجزيء عن العمل على الإطلاق، ولكن بعد إنشاء حوالي 1400 نظير للبوليميكسين، وجد الباحثون نسخة تتمتع بالعديد من المزايا المهمة. ويحتفظ بتفاعله مع الغشاء البكتيري، ولكن لديه تغير كيميائي بسيط يمنعه من إتلاف خلايا الكلى. تغييرات أخرى تجعله أقل عرضة للارتباط بالمواد الكيميائية التي تسمى المواد الخافضة للتوتر السطحي في الرئة، مما يحسن قدرته على استهداف الالتهاب الرئوي في الفئران.

حصلت شركة Brii Biosciences، ومقرها في الصين والولايات المتحدة، على حقوق هذا المركب المسمى QPX9003. وتقوم الشركة بتطويره لاستخدامه في علاج الالتهاب الرئوي الناجم عن راكدة بوماني و الزائفة الزنجارية التي تقاوم فئة من المضادات الحيوية تسمى الكاربابينيمات.

تستهدف Omnix Medical أيضًا مقاومة الأدوية أ. بوماني، وخاصة عند كبار السن. أحد مرشحاتهم AMP، يسمى OMN6، مشتق من نوع من عثة الحرير العملاقة (هيالوفورا سيكروبيا). يقول باتنوف إن المرحلة الأولى من التجارب السريرية لم تجد أي مخاوف تتعلق بالسلامة.

ميكانيكا الغشاء

ويأمل ماركوس وينغارث – الكيميائي في جامعة أوتريخت في هولندا – أن يؤدي الفهم الأكثر تفصيلاً لكيفية اختراق AMPs للأغلفة البكتيرية إلى إصدارات أكثر فعالية وأقل سمية من الأدوية.

يستخدم وينجارث الرنين المغناطيسي النووي لتصوير التفاعلات بين الببتيدات والغلاف البكتيري بدقة ذرية، مع التركيز على مشاركة مكون غشائي يسمى الدهون II. ويوجد هذا الجزيء في أغشية البكتيريا، بما في ذلك P. aeruginosa والعديد من الميكروبات الأخرى المقاومة للأدوية، وهي هدف شائع للـ AMPs. وهو يتألف من جزأين: الببتيد ومجموعة كيميائية تسمى بيروفوسفات. يمكن للبكتيريا إجراء تغييرات محدودة على منطقة الببتيد لتجنب المضادات الحيوية، مثل الفانكومايسين، التي تستهدفها. لكن دراسات التصوير التي أجراها وينجارث² وقد أظهرت أن الـ AMP الذي تم اكتشافه في بكتيريا التربة في عام 2015، والذي يُسمى تيكسوبكتين، يستهدف بدلاً من ذلك البيروفوسفات، الذي يسميه وينجارت “غير قابل للتغيير”.

تظهر الدراسات أن التيكسوباكتين يعمل، جزئيًا، عن طريق محاصرة البيروفوسفات داخل البنية الفوقية التي تستمر لعدة أيام.³ – الخلود في الزمن البكتيري. هذا لا يقتل البكتيريا مباشرة، لكنه يمنعها من النمو. الدواء الآن في مرحلة التطوير ما قبل السريري المتأخر في شركة NovoBiotic Pharmaceuticals في كامبريدج، ماساتشوستس.

يمكن للتقنيات المستخدمة للعثور على تيكسوبكتين أن تنتج AMPs أخرى. ثبت أن بكتيريا التربة التي تم اكتشاف تيكسوباكتين فيها يصعب نموها في المختبر، لكن الباحثين في NovoBiotic وجدوا طرقًا لإعادة تهيئة ظروفها البيئية في المزرعة.

وفي الوقت نفسه، يأمل شزوريك في تجاوز ما يمكن أن توفره الطبيعة واستخدام التعلم الآلي لتصميم الببتيدات من الصفر. وتقول إن هناك طرقًا لترتيب سلسلة مكونة من 25 حمضًا أمينيًا أكثر من عدد البكتيريا الموجودة على الأرض، “وقد استكشفت الطبيعة جزءًا صغيرًا فقط من هذا”. ولكن بالنسبة لنموذج الكمبيوتر لتقديم أي فكرة عن أي من هذه العشرة³² فالتسلسلات المحتملة تستحق الاستكشاف، ويجب أولاً تدريبها على التعرف على ما تراه، وليس لدى علماء الأحياء الحسابية حاليًا سوى القليل من البيانات التجريبية الموثوقة للبناء عليها.

يقول شتشوريك: “للعثور على شيء جديد، عليك أن تكون شجاعًا للغاية وتستكشف تسلسلات لم نشاهدها من قبل”. لكن الاستقراء بما يتجاوز ما هو معروف بالفعل يتطلب الكثير من البيانات. وتعمل هي وآخرون على تجميع قواعد بيانات متسقة يمكن استخدامها لتدريب أدوات الذكاء الاصطناعي، على أمل ألا يضطر علماء المستقبل إلى تجميع واختبار مئات المتغيرات، كما فعل فريق لي.

مضرب الأغشية الحيوية

يقول عالم الأحياء المجهرية روبرت هانكوك بجامعة كولومبيا البريطانية في فانكوفر بكندا إن حقيقة أن AMPs تستخدم آلية مختلفة عن المضادات الحيوية الأخرى قد لا تكون كافية لتحقيق نجاح تجاري. ويجب على شركات الأدوية إثبات أن الـ AMP يعمل على الأقل بنفس كفاءة علاجات الخط الأول، والتي غالبًا ما تكون غير مكلفة نسبيًا. ويقول إن محاولات التغلب على هذه العقبة انتهت في كثير من الأحيان بالفشل، مما أدى إلى إفلاس بعض شركات الأدوية بعد طرح مضادات حيوية جديدة في السوق.

ومع أخذ ذلك في الاعتبار، يريد هانكوك تطوير AMPs التي تهاجم المشكلة من زاوية مختلفة. وعلى وجه الخصوص، فهو مهتم باستخدام AMPs لتحطيم الأغشية الحيوية: وهي مجتمعات كثيفة ومستمرة من الميكروبات التي تتشكل على أسطح الجسم. تمثل الأغشية الحيوية حوالي 65% من جميع حالات العدوى البكتيرية، لكن المضادات الحيوية التقليدية لا تخترق هذه الشبكات بشكل جيد. إن الدواء الذي يمكن أن يمنع نمو البكتيريا في المختبر سيكون غير فعال من الناحية العملية إذا لم يتمكن من اختراق الغشاء الحيوي في الجيوب الأنفية أو الرئتين لشخص ما.

عادةً ما تتم معالجة عدوى الأغشية الحيوية، مثل تلك المسؤولة عن التهاب الجيوب الأنفية المستمر، عن طريق التخلص منها ميكانيكيًا، ثم تعود بعد ذلك غالبًا. قد تقدم الـ AMPs بديلاً قويًا، لأنها تميل إلى العمل ضد سلالات متعددة من الميكروبات ولها طرق متعددة للعمل. يقول هانكوك إنه إلى جانب إحداث ثقوب في الأغلفة البكتيرية، يبدو أن بعض AMPs يقطع مسارات الاستجابة للضغط التي تستخدمها البكتيريا في الأغشية الحيوية.

يعمل هانكوك مع شركة التكنولوجيا الحيوية ABT Innovations في فيكتوريا، كندا، لاستهداف الأغشية الحيوية الفموية، والتهابات الجروح، والتهاب الجيوب الأنفية. ويعتقد أنه يمكن توصيل AMPs إلى الأغشية الحيوية في الرئتين والجيوب الأنفية باستخدام نفثات من الهواء، أو في شكل ضمادات مشبعة بالببتيد يمكن تطبيقها بعد الكشط التقليدي لمنع تكرارها.

وسواء تم استخدامها ضد الأغشية الحيوية أو الخلايا البكتيرية الفردية، فإن إحياء AMP يمكن أن يكون بمثابة دفعة مرحب بها في مكافحة العدوى المقاومة للأدوية. ولكن ستكون هناك حاجة إلى رعاية دقيقة لتقليل خطر عودة البكتيريا إلى السيطرة مرة أخرى. يقول هانكوك: “ستجد البكتيريا طريقة لتصبح مقاومة لأي شيء يستخدم في العلاج المباشر”. وينبغي إعطاء الأدوية في مكان الحاجة إليها، بجرعات عالية، وربما في مجموعات، لمنع تطور المقاومة.

ويقول: “نحن بحاجة إلى التفكير في المشكلة برمتها بشكل مختلف”. “ضرب رأسك بالحائط وتوقع إجابة مختلفة يسبب لك الصداع.”