هل تساهم الأدوية غير المضادات الحيوية في مقاومة مضادات الميكروبات؟

الإلهام يأخذ أشكالا عديدة. بالنسبة لجيانهوا غو، كان السبب هو الإسهال الذي أصيبت به ابنة صديقه.

كان جو – عالم الأحياء الدقيقة البيئي بجامعة كوينزلاند في بريسبان بأستراليا – يدرس ظهور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية في مياه الصرف الصحي بالمستشفيات. وأشار بحثه إلى أن المقاومة لا تنشأ استجابة للمضادات الحيوية فحسب، بل أيضًا للمركبات الأخرى التي لها خصائص مضادة للبكتيريا.

كانت ابنة صديقه مصابة بالصرع، ووصف لها دواء كاربامازيبين المضاد للاختلاج. اعتقدت جو أن مشاكل المعدة لدى الفتاة قد تكون بسبب تأثير الدواء ليس فقط على خلاياها العصبية، كما هو مقصود، ولكن أيضًا قتل البكتيريا المعوية لديها. وتوقع أنه إذا كان الأمر كذلك، فقد تطور البكتيريا مقاومة للكاربامازيبين، وربما أيضًا للمضادات الحيوية، وهو الأمر الأكثر إثارة للقلق.

توقعات الطبيعة: مقاومة مضادات الميكروبات

في عام 2019، أظهرت مجموعة جو أن الكاربامازيبين يمكن أن يحفز مقاومة العديد من المضادات الحيوية شائعة الاستخدام في البكتيريا المستنبتة.¹. لكن الأمر لا يقتصر على كاربامازيبين فقط. في عام 2018، قامت عالمة الأحياء الدقيقة ليزا ماير، التي تعمل الآن في جامعة توبنغن في ألمانيا، وزملاؤها بتقييم آثار ما يقرب من 1200 دواء على 40 نوعًا من البكتيريا المعوية.². ووجدوا أن 24% من الأدوية لها نشاط مضاد للجراثيم.

ووجد الفريق أيضًا أن البكتيريا التي قاومت الأدوية غير الحيوية بقوة كانت أيضًا الأكثر مقاومة للمضادات الحيوية. يقول ماير: “يعني هذا بشكل أساسي أنه إذا طورت مقاومة لدواء غير مضاد حيوي، فسيؤدي ذلك إلى مقاومة متصالبة للمضاد الحيوي”.

تعتبر مقاومة المضادات الحيوية قضية متنامية، ويتم بذل الجهود للسيطرة على التهديد من خلال معالجة الإفراط في استخدام الأدوية. ومع ذلك، فإن احتمال أن تساعد الأدوية غير المضادة للمضادات الحيوية في دفع العملية هو أمر مثير للقلق. يقول رونين بن عامي، طبيب الأمراض المعدية في مركز تل أبيب سوراسكي الطبي في إسرائيل: “لا تهتم البكتيريا إذا وصفنا الدواء بأنه مضاد حيوي أم لا؛ بل يهمها فقط ما إذا كان له نشاط مضاد للبكتيريا”. وعلى الرغم من أن هذا النشاط المضاد للبكتيريا قد يكون أقل فعالية بكثير من نشاط المضادات الحيوية المعروفة، إلا أن الأشخاص يتناولون العديد من الأدوية المعنية لسنوات – لفترة أطول بكثير من دورة العلاج بالمضادات الحيوية لمدة عشرة أيام.

هناك حاجة الآن إلى أدلة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر لتحديد ما إذا كانت هذه الأدوية متورطة أم لا. “لدينا الكثير من في المختبر يقول أمير ميتشل، عالِم بيولوجيا النظم في كلية تشان الطبية بجامعة ماساتشوستس في ورسستر: “ما إذا كانت تحمل النتائج أم لا”. على قيد الحياة هو سؤال رئيسي.”

ضغط الاختيار

مقاومة المضادات الحيوية تبدأ صغيرة. عندما تتعرض البكتيريا للمضادات الحيوية، فإنها قد تبقى على قيد الحياة إذا كان لديها متغير وراثي وقائي. مع مرور الوقت والتعرض المتكرر، يمكن لهذه البكتيريا أن تنمو لتصبح مجتمعًا مستقرًا مقاومًا للعلاج.

ولاختبار ما إذا كان دواء غير مضاد حيوي يمكنه دفع هذا التطور، يمكن للباحث أولاً تطبيق المركب على البكتيريا في طبق. إذا كان له تأثير مضاد للجراثيم، ثم يقومون بتطبيق مضاد حيوي معروف على أي بكتيريا على قيد الحياة. إذا تمكنت الكائنات الحية الدقيقة من النجاة من هذا المضاد الحيوي بشكل أفضل من البكتيريا التي لم تتعرض للدواء غير المضاد الحيوي، فهذا يشير إلى أن المركب الأولي عزز شكلاً من أشكال المقاومة.

منذ عام 2018، أدوية متنوعة مثل بروبرانولول حاصر بيتا، والدواء المضاد للالتهابات إيبوبروفين والعديد من عوامل العلاج الكيميائي للسرطان، ومضادات الذهان ومضادات الاكتئاب، كلها متورطة في مقاومة المضادات الحيوية.

هناك أيضًا دلائل على أن الجمع بين المضادات الحيوية والأدوية غير المضادة للمضادات الحيوية قد يؤدي إلى زيادة المقاومة. إن دواء الميتفورمين لمرض السكري، والعلاج المضاد للالتهابات ديكلوفيناك و17-بيتا-أوستراديول، وهو أحد مكونات العلاجات الهرمونية، ليس لهما سوى تأثيرات خفيفة مضادة للجراثيم. لكن عالمة الأحياء الدقيقة البيئية إيمي موراي من جامعة إكستر بالمملكة المتحدة، ذكرت أن تطبيق هذه الأدوية على البكتيريا إلى جانب المضاد الحيوي سيبروفلوكساسين يقلل بشكل ملحوظ من تركيز المضاد الحيوي المطلوب لتحفيز المقاومة.³. يقول موراي: “إذا كنت تجري تقييمًا لمخاطر السيبروفلوكساسين، وقلت: “أي شيء أقل من هذا التركيز آمن”، “في الواقع، لن يكون الأمر آمنًا إذا كانت لديك هذه المركبات الأخرى.”

لقد عرف العلماء منذ زمن طويل أن هناك العديد من آليات المقاومة. بعضها ينفي تأثير عامل مضاد للجراثيم واحد، ولكن البعض الآخر يجعل الميكروبات مقاومة لعدة عوامل. ومن خلال هذه المسارات الأوسع، يمكن للأدوية غير المضادات الحيوية أن تحفز مقاومة المضادات الحيوية.

على سبيل المثال، تشير ماير وزملاؤها إلى أن الأدوية غير المضادات الحيوية قد تتداخل مع مضخات التدفق البكتيرية² – البروتينات التي تنقل مجموعة متنوعة من الجزيئات السامة خارج البكتيريا. وقد أظهرت مجموعة جو أن مضادات الاكتئاب تعزز المقاومة من خلال مساعدة البكتيريا على امتصاص جينات المقاومة⁴.

ومع ذلك، يعتقد ميتشل أنه من غير المرجح أن تعمل الكثير من الأدوية غير المضادة للمضادات الحيوية على تعزيز مقاومة المضادات الحيوية. وفي عام 2024، اختبرت مجموعته ما إذا كانت 104 أدوية غير مضادة للمضادات الحيوية تقتل أم لا الإشريكية القولونية البكتيريا بنفس الطريقة التي تعمل بها المضادات الحيوية⁵. يقول ميتشل إنه من المثير للدهشة أنه لم يكن هناك سوى القليل من التداخل في الآليات. البكتيريا المعرضة بشكل مزمن لمضادات الاكتئاب سيرترالين زادت من التعبير عن مضخات التدفق التي تصدر أيضًا المضادات الحيوية. لكن الميكروبات التي تعرضت لعقارين آخرين تطورت لديها مقاومة لا تؤثر على المضادات الحيوية.

أبعد من المختبر

والسؤال الآن هو ما إذا كانت الأدوية التي تحفز مقاومة المضادات الحيوية في تجارب يتم التحكم فيها بعناية تفعل ذلك أيضًا في العالم الحقيقي.

ومن المعروف أن مياه الصرف الصحي من المستشفيات تعج بجينات مقاومة للمضادات الحيوية، على الرغم من أن دور الأدوية غير المضادات الحيوية في هذا غير واضح. ولكن نظرا لأن عشرات الملايين من الناس يتناولون العديد من الأدوية المتورطة يوميا، فإن الاهتمام يتركز بشكل متزايد على التطور المحتمل للمقاومة في البكتيريا التي تعيش في أجسامنا وفيها.

في عام 2020، حاول عالم الأحياء الحسابي أرناو فيش فيلا، الذي يعمل حاليًا في جامعة لوفين الكاثوليكية (KU Leuven) في بلجيكا، اكتشاف كيفية تأثير 41 دواءً على الميكروبات المعوية لدى الأشخاص الذين يتناولونها.⁶ – بما في ذلك وجود الميكروبات المقاومة للأدوية.

ووجدوا أن الأشخاص الذين كانوا يتناولون الميتفورمين أو مثبطات مضخة البروتون لديهم جينات مقاومة في ميكروبيوم الأمعاء لديهم أكثر من أولئك الذين لا يستخدمون هذه الأدوية. ومن بين الأشخاص المصابين بمرض التهاب الأمعاء، كان لدى أولئك الذين استخدموا المواد الأفيونية أو مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات جينات مقاومة أكثر من أولئك الذين لم يتناولوا هذه الأدوية.

يقول فيش فيلا: “إن آليات مقاومة المضادات الحيوية التي اكتشفناها كانت جميعها مرتبطة بمضخات التدفق”. ويقول إن آلية البقاء المشتركة هذه تدعم فكرة أن الأدوية تعزز المقاومة، بدلًا من مجرد تغيير نسب الأنواع البكتيرية المقاومة والمعرضة للإصابة الموجودة بالفعل.

إذا تراكمت لدى الأشخاص الذين يتناولون أدوية معينة بكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية داخل أجسامهم وعلى أجسادهم، فإن القلق هو أنهم سيكونون أكثر عرضة للإصابة بعدوى يصعب علاجها. وقد قام بن عامي بتقييم ذلك باستخدام بيانات عن 1807 حالات التهابات المسالك البولية في المستشفى الذي يعمل فيه⁷. وبما أن حوالي نصف الحالات ناجمة عن بكتيريا مقاومة لمضاد حيوي واحد على الأقل، فقد تساءل عما إذا كانت الأدوية التي يتناولها الناس تؤثر على مخاطرهم.

وكانت حالات العدوى المقاومة للمضادات الحيوية المتعددة أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات مضخة البروتون، وحاصرات بيتا، وبعض العلاجات الكيميائية للسرطان، مقارنةً بالأشخاص الذين لا يتناولونها. وارتبطت العديد من أدوية تسييل الدم وبعض مضادات الاكتئاب بالعدوى المقاومة لمضاد حيوي واحد.

يقول بن عامي إن الدراسة تدعم فكرة أن الأدوية غير المضادة للمضادات الحيوية تؤدي إلى مقاومة المضادات الحيوية لدى البشر، لكنه لا يزال حذرا.

ويعتقد آلان ماكنالي، عالم الأحياء الدقيقة في جامعة برمنجهام بالمملكة المتحدة، أن الحذر أمر مناسب. حتى الآن، جاءت البيانات البشرية من الدراسات الرصدية التي كان فيها الأشخاص الذين يتناولون الأدوية موضع الاهتمام يعانون من حالات طبية لم تظهر في مجموعات المراقبة الصحية. يقول ماكنالي إن المطلوب هو إجراء دراسات مضبوطة، حيث يتم فحص الميكروبات الخاصة بالمتطوعين الأصحاء قبل وأثناء وبعد تناول الدواء. يقول: “تتوقع أن ترى نوعًا من الزيادة في المقاومة”. يقوم جو وميتشل حاليًا بإجراء دراسات مماثلة على الفئران.

شريط مرتفع

إن المخاطر كبيرة. إذا أثبت الباحثون بشكل قاطع أن زيادة خطر الإصابة بالعدوى المقاومة للمضادات الحيوية هو أحد الآثار الجانبية لبعض الأدوية، فقد يؤثر ذلك على سمعة الأدوية التي تعتبر علاجات قياسية حاليًا. ونتيجة لذلك، يقول ماكنالي: “سوف يتطلب الأمر قدرًا هائلاً من الأدلة السريرية” حتى يفكر الأطباء في تغيير نهجهم.

يقول بن عامي إنه إذا تم العثور على مثل هذه الأدلة، فقد يتعين توسيع الجهود الحالية لمنع الإفراط في استخدام المضادات الحيوية لتشمل أدوية أخرى. ولكن هذا لن يكون سهلا. من الناحية النظرية، يمكن للطبيب الذي يُقدم له دواءان فعالان بشكل مماثل لمرض معين أن يختار الدواء الذي له آثار جانبية أقل مضادة للبكتيريا لتقليل خطر المقاومة. لكن الأدوية في كثير من الأحيان لا تكون بنفس القدر من الفعالية، أو قد يكون لها آثار جانبية مختلفة، لذلك من غير المرجح أن يكون القرار واضحا.

وحتى لو ظلت الأدوية غير المضادة للمضادات الحيوية المعززة للمقاومة شائعة، فإن معرفة مخاطرها قد تظل مفيدة. على سبيل المثال، إذا كان من المعروف أن دواء ما يحفز مقاومة مضاد حيوي معين، فيمكن للأطباء الذين يعالجون العدوى لدى الأشخاص الذين يتناولون هذا الدواء اختيار عامل آخر لمحاربة العدوى.

تطوير الأدوية يمكن أن يتغير أيضًا. يقوم صانعو المضادات الحيوية باختبار صارم لمعرفة ما إذا كانت الأدوية المرشحة سامة للإنسان. يقول ماير: “لكن لم يحدث أبدًا أن أرسل أي شخص من جميع الأقسام الأخرى شيئًا ما لاختبار السمية على البكتيريا”.

كل هذا سوف يتطلب أدلة سريرية قاطعة. في الوقت الحالي، لا يوجد اقتراح بضرورة توقف أي شخص عن تناول العلاج الذي يعالج حالة طبية مستمرة خوفًا من التأثيرات المضادة للبكتيريا غير المستهدفة.

لكن الباحثين متفقون على أن المشكلة تحتاج إلى حل. يستهلك الناس العديد من المستحضرات الصيدلانية غير المضادة للمضادات الحيوية أكثر مما يستهلكون المضادات الحيوية، وهذه المجموعة الكبيرة ليست حاليًا جزءًا من خطط السيطرة على مقاومة مضادات الميكروبات. يقول بن عامي: “ربما يكون هناك حقل مظلم كبير من حولنا حيث تحدث المقاومة، ونحن لا نؤثر عليها على الإطلاق”.