فوضى الكروموسوم تكشف عن 81 جينًا جديدًا مسببًا للسرطان

كشف اختبار آلاف الجينات في الأورام الحية عن دوافع خفية لسرطان الثدي الشبيه بالقاعدي العدواني الذي فشلت مزارع الخلايا في اكتشافه إلى حد كبير.

داخل خلايا سرطان الثدي الشبيهة بالقاعدية، قد تختفي أجزاء كاملة من الكروموسومات بينما يتم نسخ بعضها الآخر بشكل متكرر. يمكن أن تحتوي كل منطقة متغيرة على مئات الجينات، مما يترك الباحثين أمام سؤال صعب: أي من هذه التغييرات الجينية يساعد بالفعل على نمو السرطان؟

وقد طور الباحثون في تورونتو طريقة للتحقيق في هذا الارتباك بشكل مباشر. وباستخدام نظام تحرير الجينات الذي يمكنه تعطيل الجينات وزيادة نشاطها داخل الحيوانات الحية، حددوا 81 جينًا لم يتم التعرف عليها سابقًا مرتبطة بنمو سرطان الثدي القاعدي (BLBC)، وهو أحد أكثر أشكال المرض عدوانية وصعوبة في العلاج.

النتائج التي نشرت في طبيعةيقدم عرضًا أكثر تفصيلاً لكيفية تأثير أعداد الكروموسومات غير الطبيعية وإعادة ترتيبها على السرطان. ويمكنها أيضًا مساعدة الباحثين على تحديد نقاط الضعف التي قد يتم استكشافها في النهاية كأهداف للعلاج.

أشرف على الدراسة الدكتور دانييل شراميك، نائب مدير أبحاث الاكتشافات في معهد سيناي هيلث وكبير الباحثين في معهد لونينفيلد-تانينباوم للأبحاث (LTRI)، والدكتور خالد الزهراني، زميل ما بعد الدكتوراه سابقًا في LTRI والآن عضو هيئة التدريس في مركز دونيلي للأبحاث الخلوية والجزيئية الحيوية في جامعة تورنتو (U of T).

فوضى الكروموسومات تخفي الدوافع الرئيسية

يؤثر BLBC بشكل غير متناسب على النساء الأصغر سنا ذوات البشرة الملونة. يتم تمييزه في كثير من الأحيان باختلال الصيغة الصبغية، وهي حالة تحتوي فيها الخلايا على أعداد غير طبيعية من الكروموسومات أو شرائح الكروموسوم بسبب فقدان أجزاء كبيرة أو نسخها عدة مرات.

تعتمد الخلايا السليمة على كميات متوازنة بعناية من المواد الوراثية. عندما يختل هذا التوازن، يمكن أن تتعطل الوظائف الخلوية الطبيعية. ومع ذلك، يمكن للخلايا السرطانية استغلال بعض هذه التغييرات للانقسام بسرعة أكبر، والبقاء على قيد الحياة في الظروف الصعبة، والانتشار عبر الجسم.

إن حجم الخلل جعل من الصعب تحديد الجينات الأكثر أهمية. يمكن أن تحتوي منطقة كروموسوم واحدة مكررة أو محذوفة على مئات الجينات، وقد يصبح كل منها أكثر نشاطًا أو أقل نشاطًا أو يختفي تمامًا. ولذلك واجه الباحثون ما يعادل البحث في حي جيني مزدحم دون معرفة العنوان الذي يحتوي على مسبب السرطان.

تعتبر مشكلة العلاج ملحة بشكل خاص لأن BLBC يسمى أيضًا سرطان الثدي “الثلاثي السلبي”. تفتقر أورامها إلى ثلاثة مستقبلات يستخدمها الأطباء عادة لتصنيف واستهداف سرطانات الثدي الأخرى. وبدون هذه الأهداف الجزيئية، يكون لدى المرضى خيارات أقل للعلاج الدقيق.

“في العديد من أنواع سرطان الثدي التي تم بحثها على نطاق واسع، يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات حوالي 95 بالمائة. يقول الدكتور شراميك، الذي يشغل كرسي الأبحاث الكندي في علم جينوم السرطان الوظيفي: “ينجو معظم الناس لأننا تمكنوا من العثور على الجينات التي تسبب السرطان”. “في هذه المجموعة الفرعية، لا نعرف ما هو المحرك للسرطان، وبالتالي، فإن له بعض أسوأ النتائج بالنسبة للمرضى.”

أداة تختبر الخسائر والمكاسب

ولفرز مناطق الكروموسومات المتغيرة، اعتمد الباحثون على سنوات من العمل في تعديل جينوم كريسبر للغدة الثديية للفئران، وهو نموذج يستخدم على نطاق واسع لدراسة سرطان الثدي.

تتيح تقنية كريسبر للباحثين إجراء تغييرات خاضعة للرقابة على الجينات. وفي هذه الحالة، فقد وفرت طريقة لاختبار الآلاف من المرشحين داخل حيوان حي وملاحظة التغييرات التي تشجع أو تقيد تكوين الورم.

يمكن للمنصة الحالية أن تطيح بالجينات، مما يعني أنها يمكن أن تسكتها ومحاكاة ما يحدث عند فقدان المادة الجينية. لكن اختلال الصيغة الصبغية يمكن أن يؤدي أيضًا إلى إنشاء نسخ إضافية من الجينات، مما يزيد من نشاطها. ولم يتمكن النظام من إعادة إنتاج النصف الثاني من المشكلة، مما منع الباحثين من وضع نماذج كاملة للتغيرات الصبغية التي شوهدت في BLBC.

وقد تناول الدكتور الزهراني هذا القيد خلال تدريبه بعد الدكتوراه مع الدكتور شراميك والدكتور جيف ورانا، وهو أيضًا أحد كبار الباحثين في LTRI. قام بتطوير CRISPR-KOALA (الفحص المرتبط بالضربة القاضية والتنشيط)، وهو نظام قادر على إيقاف تشغيل بعض الجينات أثناء تشغيل البعض الآخر داخل نفس الفأر.

أتاحت هذه الوظيفة المزدوجة للباحثين تقليد كل من الحذف والتكرار. يمكنهم اختبار ما حدث عندما تختفي الجينات الفردية، وكذلك ما يحدث عندما تتسبب النسخ الإضافية في تنشيط الجينات بشكل غير عادي.

تكشف الأورام الحية الجينات المخفية

استخدم الباحثون تقنية CRISPR-KOALA لفحص أكثر من 3700 جينة موجودة على الكروموسومات التي يتم تغييرها بشكل شائع في BLBC. حدد الفحص 81 جينًا لم يتم التعرف عليها سابقًا كمسببات للسرطان.

وكان من الممكن أن يظل معظمها مخفيًا باستخدام الأساليب المعملية التقليدية. ولم يتم اكتشاف تسعين بالمائة من الجينات التي تم تحديدها حديثًا في تجارب زراعة الخلايا القياسية، حيث يتم زراعة الخلايا السرطانية في أطباق خارج الجسم.

وأظهر هذا الاختلاف أهمية بيئة الورم الحية. تتفاعل الخلايا السرطانية داخل الجسم مع الأنسجة المحيطة، والخلايا المناعية، والأوعية الدموية، والمواد المغذية، وتغير مستويات الأكسجين. يمكن لهذه العلاقات أن تؤثر على الجينات التي تصبح مهمة، لكن الكثير منها غائب أو مبسط إلى حد كبير في زراعة الخلايا.

يقول الدكتور شراميك، وهو أيضًا أستاذ في قسم علم الوراثة الجزيئية في جامعة تكساس: “السبب في عدم العثور على العديد من هذه الجينات الدافعة من قبل هو أننا كنا نعمل في نماذج زراعة الخلايا. الآن بعد أن أصبح بإمكاننا دراسة هذا السرطان مباشرة في نظام حي، يمكننا ملاحظة التعقيدات البيولوجية التي تظهر فقط في سياق بيئة الورم الحقيقية”.

ظهر أحد الجينات، PLGRKT، كمحرك قوي بشكل خاص لـ BLBC. ووجد الباحثون أنه يساعد الخلايا السرطانية على البقاء في مناطق عميقة داخل الورم حيث يكون الأكسجين محدودا.

تستخدم معظم الخلايا الأكسجين لاستخراج الطاقة بكفاءة من العناصر الغذائية. عندما يصبح الأكسجين نادرًا، يجب أن تعتمد الخلايا بشكل أكبر على عمليات التمثيل الغذائي البديلة، على غرار التحول إلى مصدر طاقة احتياطي. ساعد PLGRKT الخلايا السرطانية على إجراء هذا التعديل، مما سمح لها بمواصلة توليد الطاقة في ظل ظروف قد تقيد بقائها على قيد الحياة.

فعلت هذه القدرة أكثر من مجرد إبقاء الخلايا الفردية على قيد الحياة. ووجد الباحثون أنه يدعم نمو الورم بشكل فعال، مما يجعل PLGRKT مرشحًا محتملاً لأبحاث العلاج المستهدفة المستقبلية.

يقول الدكتور الزهراني، وهو أيضًا أستاذ مساعد في قسم علم الوراثة الجزيئية بجامعة تورنتو: “لقد جمع هذا العمل بين التحليل الحسابي وتطوير التكنولوجيا الحيوية وتجارب الجينوم الوظيفية عبر مجموعة من نماذج سرطان الثدي عند الفئران والبشر”. “لقد مكننا الجمع بين كل ذلك من الكشف عن أدوار العديد من الجينات التي لم نكن نعرف أنها تسبب سرطان الثدي والبدء في التفكير في كيفية معالجة BLBC بطريقة مستهدفة.”

المرجع: “اختيار اختلال الصيغة الصبغية لاكتساب الجينات المحركة في سرطان الثدي” بقلم خالد ن. الزهراني، إلين ر. لانجيل، جوسلين نورتانتو، أندريا أوبرستريسكو، كاتي تنغ، كريستوفر لودن، جوليان ديسابت، سينثيا إتش تشيو، لورين في. كالدويل، ديفيد بي كوك، ميغيل أ. بيريز كاسترو، جاكوب إم بيرمان، ريكي تساي، ألكسندر تي. باهشيلي، جيرالدين مبامالو، شيفي وو، ماساهيرو ناريماتسو، أديل جي. لوبيز، يوسيفينا فوتيادو، كين تشان، لينكانغ تشانغ، كي دبليو آني بانغ، مايكل جيه. بارسونز، لاريسا موراو، إي. إيديل تيميل، ليدي ماكولا، بالافالاسا سرافيا، لي تشانغ، بيتر ساجاكولنوكيت، كوستاس أ. ليسيوتيس، ألكسندر د. بوروفسكي، كوليندا إل.جي.جي. شيل، دانييل آر. وال، هارتلاند دبليو جاكسون، كاثرين إس. ستيوارت، إيلين فوكس، شون إي. إيغان، ميغيل أنخيل بوجانا، يوري ريماند، جيفري إل. رانا ودانيال شراميك، 8 يوليو 2026، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-026-10752-9

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.