قام علماء جامعة كاليفورنيا بهندسة الخلايا التائية الجاهزة من الخلايا الجذعية لدم الحبل السري والتي يمكنها اصطياد الأورام الصلبة حتى عندما تخفي الخلايا السرطانية هدفها الرئيسي.
علاج مستقبلات الخلايا التائية، والذي يُطلق عليه عادة علاج TCR، هو شكل من أشكال علاج السرطان الذي يقوم بتعديل الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا التائية وراثيًا حتى تتمكن من التعرف على السرطان ومهاجمته بشكل أكثر دقة. ويرتبط هذا النهج بالعلاج بالخلايا التائية CAR، ولكن هناك تمييز مهم. يقتصر العلاج بخلايا CAR T على البروتينات الموجودة بشكل طبيعي على السطح الخارجي للخلايا السرطانية. يمكن أن يتعرف العلاج TCR أيضًا على أجزاء من البروتينات التي تنشأ داخل الخلية السرطانية ويتم نقلها إلى سطحها لعرضها.
وهذا يمنح العلاج TCR إمكانية الوصول إلى العديد من أهداف السرطان المحتملة. وهذا مهم بشكل خاص للأورام الصلبة لأن العديد من السمات الجزيئية التي تجعل هذه الخلايا سرطانية تقع داخل الخلايا وليس على أسطحها الخارجية.
تحدي كبير للعلاج بالخلايا التائية
تواجه علاجات TCR الحالية مشكلة تصنيع كبيرة. وبشكل عام، يجب إنتاج كل علاج باستخدام الخلايا التائية الخاصة بالمريض. يمكن أن يستغرق إعداد جرعة شخصية أسابيع وقد يصل تكلفته إلى أرقام ستة.
وقد قام العلماء بالتحقيق في استخدام الخلايا التائية من الجهات المانحة بدلاً من ذلك، مما قد يسمح بتصنيع العلاجات في وقت مبكر وتخزينها للاستخدام عند الحاجة. ومع ذلك، يمكن للخلايا التائية المانحة أن تسبب مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف، وهو من المضاعفات الخطيرة المحتملة حيث تهاجم الخلايا المناعية المزروعة الأنسجة السليمة للمريض.
وقد طور الباحثون في جامعة كاليفورنيا الآن استراتيجية مصممة للتغلب على المشكلتين. في دراسة نشرت في مجلة Cell Reports Medicine، وصف العلماء طريقة قابلة للتطوير لإنشاء دفعات موحدة من الخلايا التائية المقاومة للسرطان من خلايا الدم الجذعية التي تم جمعها من دم الحبل السري المتبرع به. وتمت هندسة الخلايا وراثيا للتعرف على البروتين الذي يظهر في العديد من أنواع الأورام الصلبة.
وفي نماذج الفئران المصابة بسرطان المبيض والورم الميلانيني، تمكنت جرعة واحدة من الخلايا المهندسة، المعروفة باسم خلايا AlloESO-T، من التحكم في نمو الورم والبقاء على قيد الحياة لفترة طويلة دون التسبب في آثار جانبية خطيرة.
وقالت ليلي يانغ، المؤلفة الرئيسية المشاركة، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الوراثة الجزيئية وعضو في مركز أبحاث الخلايا الجذعية الواسعة بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ومركز جونسون الصحي للسرطان الشامل: “هذه المنصة تقربنا من المستقبل حيث يتم تصنيع المنتج بالفعل وتجميده وجاهز للاستخدام بمجرد حاجة المريض”.
بناء خلايا تي أكثر أمانًا من الخلايا الجذعية
وبدلاً من البدء بالخلايا التائية الناضجة المأخوذة من متبرع، بدأ فريق جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس عملية التطوير مبكرًا. واستخدموا خلايا الدم الجذعية من دم الحبل السري، والتي يمكن أن تتطور بشكل طبيعي إلى جميع أنواع الدم والخلايا المناعية.
أدخل الباحثون جينًا يشفر مستقبلًا يتعرف على NY-ESO-1، وهو بروتين موجود في العديد من الأورام الصلبة. يتم نقل قطع صغيرة من NY-ESO-1 إلى سطح الخلية السرطانية، حيث يمكن اكتشافها بواسطة المستقبل الهندسي. ثم قام العلماء بتوجيه الخلايا الجذعية المعدلة لتتطور إلى خلايا تائية في المختبر.
إن إضافة المستقبل في هذه المرحلة المبكرة يمنع الخلايا النامية من إنتاج مستقبلات الخلايا التائية الطبيعية الخاصة بها. وهذا التمييز مهم لأن العلاجات التقليدية المشتقة من الجهات المانحة تبدأ بالخلايا التائية الناضجة التي تحتوي بالفعل على مجموعة عشوائية من المستقبلات الطبيعية. ويجب عمومًا تعطيل هذه المستقبلات من خلال هندسة وراثية إضافية لأن بعضها يمكنه التعرف على الأنسجة السليمة لدى المريض ومهاجمتها.
قال المؤلف الأول المشارك ييتشن (جون) تشو، وهو طالب دراسات عليا في برنامج تدريب مركز أبحاث الخلايا الجذعية الواسعة بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس: “الخلايا الجذعية غير متمايزة، فهي ليست خلايا تائية ناضجة بعد ولها مستقبل ثابت موجود بالفعل”. “عندما نقوم بتمييز الخلايا الجذعية المهندسة لدينا إلى خلايا تائية، فإن جميع الخلايا الناتجة تحمل نفس المستقبل وتستهدف نفس هدف الورم.”
إعطاء الخلايا التائية طريقة احتياطية للعثور على السرطان
قد يكون من الصعب علاج الأورام الصلبة لأن الخلايا السرطانية شديدة التنوع ويمكن أن تتهرب من العلاجات عن طريق تقليل أو إخفاء العلامات الجزيئية التي صممت تلك العلاجات للتعرف عليها.
تم تصميم خلايا AlloESO-T بدفاع إضافي ضد هذه المشكلة. بالإضافة إلى مستقبلات الخلايا التائية المهندسة، فإنها تحتوي أيضًا على مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية التي يمكنها التعرف على إشارات الإجهاد التي تظهر عادةً بواسطة الخلايا السرطانية.
وهذا يوفر للخلايا المهندسة طريقة ثانية للتعرف على الخلايا السرطانية وقتلها حتى عندما لا يكون NY-ESO-1 مرئيًا.
وقال تشو: “الأورام الصلبة متنوعة للغاية”. “تفقد بعض الخلايا السرطانية أو تخفي المستضد الذي تم تصميم العلاج للعثور عليه – ما نسميه هروب المستضد. وعندما يحدث ذلك، فإن العلاج المبني حول هدف واحد يفقد قبضته. ولا تزال الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية لديها آلية ثانية لقتل تلك الخلايا السرطانية.”
وأظهرت التجارب المعملية التي شملت سرطان الجلد البشري وسرطان المبيض وخلايا سرطان البروستاتا قيمة هذا النظام الاحتياطي. وكانت الخلايا المهندسة قادرة على تدمير الخلايا السرطانية التي لا يمكن استهدافها بشكل فعال من خلال مسار NY-ESO-1 الأساسي وحده. يمكن أن يساعد هذا في إغلاق طريق الهروب الذي يحد من العديد من العلاجات المبنية على هدف واحد للسرطان.
جرعة واحدة تسيطر عليها الأورام في الفئران
واختبر الباحثون أيضًا الخلايا في نماذج الفئران المصابة بالسرطان. وفي الفئران المصابة بسرطان المبيض، أدت جرعة واحدة إلى السيطرة الدائمة على الورم والبقاء على قيد الحياة لفترة طويلة.
وبالمقارنة، فإن الفئران التي عولجت بالخلايا التائية المهندسة من الخلايا التائية المانحة الناضجة لم تشهد سوى سيطرة جزئية على الورم وتطورت إلى مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف.
ورأى الباحثون نمطًا مشابهًا في نموذج سرطان الجلد. أبطأت خلايا AlloESO-T تطور السرطان وأخرت عودته، في حين أن خلايا المقارنة المهندسة تقليديًا أنتجت فقط سيطرة مؤقتة على الورم.
أحد الاختلافات المهمة يتعلق بالمكان الذي انتقلت إليه الخلايا المناعية بعد العلاج. وبعد حقنة واحدة، زاد عدد خلايا AlloESO-T بنحو 100 مرة، وانتقلت إلى الورم، وتوسعت في الموقع حيث كانت هناك حاجة إليها، وظلت نشطة لأسابيع. وفي الوقت نفسه، تجنبوا إلى حد كبير الأعضاء السليمة.
تصرفت الخلايا المهندسة تقليديا بشكل مختلف. لقد تراكمت في الكبد والرئتين وأنتجت السمية التي تهدف الاستراتيجية الجديدة إلى منعها.
آلاف الجرعات من دم الحبل السري
يمكن لهذا النهج أيضًا أن يعالج أحد أكبر العوائق أمام توسيع علاجات الخلايا التائية المتقدمة: تكلفة التصنيع وحجمه.
ولأن النظام يبدأ بالخلايا الجذعية بدلًا من الخلايا التائية الناضجة التي يتم جمعها بشكل فردي من كل مريض، فمن المحتمل أن يتمكن الباحثون من تصنيع أعداد كبيرة جدًا من الخلايا العلاجية في وقت واحد.
وقال المؤلف المشارك يانرويد (تشارلي) لي، وهو باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر يانغ: “من عدد صغير من الخلايا الجذعية لدم الحبل السري، يمكننا توليد تريليونات من الخلايا العلاجية – تكفي لآلاف الجرعات – في غضون ستة أسابيع تقريبًا”. “بتكلفة تقدر بـ 5000 دولار للجرعة الواحدة، سيكون هذا النهج متاحًا بشكل أكبر بكثير من علاجات اليوم.”
منصة يمكنها استهداف العديد من الأورام الصلبة
تعتبر العديد من أنواع السرطان الصلبة أهدافًا صعبة للعلاج بالخلايا لأنها تفتقر إلى البروتينات المناسبة الموجودة على أسطحها الخارجية حتى تتمكن الخلايا المناعية من التعرف عليها.
يقدم العلاج TCR طريقة للتغلب على هذا القيد. يمكن لمستقبلات الخلايا التائية المهندسة التعرف على شظايا البروتين التي نشأت داخل الخلية السرطانية بعد عرض تلك الشظايا على سطحها. ومن المحتمل أن يفتح ذلك الباب أمام علاج السرطانات التي ظل من الصعب الوصول إليها باستخدام أشكال أخرى من العلاج بالخلايا المهندسة.
وقال لي: “نحن لا نقدم علاجًا واحدًا لهدف واحد فقط. بل نريد مشاركة المنصة نفسها”. “طالما تم التحقق من صحة مستقبل مستضد سرطاني معين، يمكننا دمجه في هذا النظام وتوليد خلايا تائية خاصة بهذا الهدف.”
تعتمد منصة AlloESO-T على أعمال التصنيع التي أنشأها مختبر يانغ سابقًا لمنصة CAR-NKT، وهي استراتيجية منفصلة للعلاج المناعي جاهزة للاستخدام.
لقد عقد الباحثون بالفعل شراكة مع مركز UCLA الصحي للعلاجات الحيوية المتقدمة لتصنيع خلايا سريرية لبرنامج CAR-NKT. ويتوقع الفريق استخدام علاقة التصنيع الحالية للمساعدة في توسيع نطاق AlloESO-T، مما قد يسمح للعلاج بالتحرك نحو التجارب السريرية بسرعة أكبر مما لو كان على الباحثين تطوير عملية التصنيع من البداية.
المرجع: “جيل قابل للتطوير من الخلايا الجذعية المكونة للدم والمصممة هندسيًا للخلايا التائية السامة للخلايا والجاهزة للاستخدام والتي تستهدف الأورام الصلبة” بواسطة Yichen Zhu، Jiaji Yu، Yu Jeong Kim، Yanxin Tian، Zhe Li، Yuning Chen، Zibai Lyu، Enbo Zhu، Annabel S. Zhao، Nathan Ma، كاثرين تشانغ، آدم كرامر، ماثيو ويلسون، ريان هون، يو تشن وانغ، سيو لين، شينيوان شين، زوي هان، يوتشونغ تشانغ، آيجون وانغ، يان رويد لي، ليلي يانغ، 19 أغسطس 2026، تقارير الخلية الطب.
دوى: 10.1016/j.xcrm.2026.102998
ومن بين المؤلفين الإضافيين جياجي يو، ويو جيونغ كيم، ويانكسين تيان، وزهي لي، ويونينغ تشن، وزيباي ليو، وإنبو تشو، وأنابيل س. تشاو، وناثان ما، وكاثرين تشانغ، وآدم كرامر، وماثيو ويلسون، ورايان هون، ويو تشين وانغ، وسييو لين، وشينيوان شين، وزوي هان، ويوتشونغ تشانغ، وأيجون وانغ.
تم تقييم الخلايا العلاجية الموصوفة في هذه الدراسة فقط في التجارب قبل السريرية. لم يتم اختبارها في التجارب السريرية البشرية ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) باعتبارها آمنة وفعالة للاستخدام على البشر.
تم دعم البحث من قبل معهد كاليفورنيا للطب التجديدي، ومعهد البيولوجيا الجزيئية بجامعة كاليفورنيا، ومكتب المستشار بجامعة كاليفورنيا، ومركز جودمان-لوسكين للميكروبيوم بجامعة كاليفورنيا.
لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.
