السرطان النادر والمميت قد يكون له نقطة ضعف جديدة غير متوقعة

نجح فريق بحث من ولاية فيرمونت في السيطرة على المرض لدى 67% من المرضى من خلال استهداف نظام الطاقة الخاص بالسرطان.

غالبًا ما يبدأ ورم الظهارة المتوسطة بالتعرض الذي حدث قبل عقود من الزمن. يمكن أن تظل ألياف الأسبستوس المستنشقة في الرئتين محاصرة هناك، مما يسبب التهابًا مزمنًا يساهم في النهاية في نمو الورم. هذا المرض نادر ولكنه شديد العدوانية، ويؤثر على حوالي 30 ألف شخص في جميع أنحاء العالم كل عام.

يوفر العلاج المناعي والعلاج الكيميائي فوائد محدودة فقط، والمرضى، وكثير منهم من الرجال الذين عملوا في بناء السفن، أو تكرير النفط، أو تصنيع الأسبستوس، عادة ما يعيشون على قيد الحياة بعد حوالي 12 شهرًا من التشخيص. ولا يبقى سوى حوالي 10% منهم على قيد الحياة بعد مرور خمس سنوات.

يقول بريان كونيف، الأستاذ في الجامعة: “إنه مرض ذو حاجة طبية كبيرة لم تتم تلبيتها بعد”. جامعة فيرمونت.

دراسة نشرت في اتصالات الطبيعة يصف كونيف، وعالمة أبحاث UVM فيكتوريا جيبسون، والمتعاونون الدوليون، استراتيجية تعكس الافتراض القديم حول مضادات الأكسدة والسرطان. يمكن أن يكون لهذا النهج آثار على ورم الظهارة المتوسطة وربما أورام أخرى.

نسبة السيطرة على المرض تصل إلى 67 بالمئة

في المرحلة الأولى من التجارب السريرية التي رعتها شركة RS Oncology, LLC، تلقى المرضى الذين يعانون من ورم الظهارة المتوسطة المنتكس دواءً تجريبيًا أوقف المرض من التقدم لدى 67% من المشاركين. كما عانى بعض المرضى من انكماش الورم. كان العلاج جيد التحمل بشكل عام، وقد نجا هؤلاء المرضى المصابون بأمراض خطيرة لفترة أطول من المرضى الذين يتلقون علاجات قياسية.

تنتج خلايا ورم الظهارة المتوسطة، مثل العديد من الخلايا السرطانية، كميات عالية بشكل غير عادي من الأكسجين التفاعلي صِنف. تنشأ هذه الجزيئات غير المستقرة عندما تقوم الخلايا السرطانية بمعالجة الطاقة بسرعة ويمكن أن تلحق الضرر بالهياكل الخلوية. ولكي تظل الخلايا السرطانية على قيد الحياة تحت هذا الضغط، فإنها تزيد من إنتاجها للإنزيمات المضادة للأكسدة.

أحد هذه الإنزيمات هو بيروكسيدوكسين 3، أو PRX3. يقع PRX3 داخل الميتوكوندريا، وهي الهياكل التي تولد الطاقة للخلايا، ويحمي الخلايا السرطانية من الجزيئات الضارة الناتجة عن عملية التمثيل الغذائي المتسارع.

لسنوات عديدة، اختبرت العديد من دراسات السرطان ما إذا كانت إضافة مضادات الأكسدة يمكن أن تبطئ الأورام عن طريق تقليل أنواع الأكسجين التفاعلية. فشلت معظم هذه التجارب، واقترح البعض أن مضادات الأكسدة الإضافية يمكن أن تدعم نمو الورم بدلاً من ذلك.

اتبع باحثو UVM الفكرة المعاكسة. وبدلاً من حماية الخلايا السرطانية من الضرر التأكسدي، اقترحوا حظر PRX3 بحيث تتراكم الجزيئات الضارة حتى لا تتمكن الخلايا من البقاء على قيد الحياة.

طورت RS Oncology عقارًا تجريبيًا من نتائج UVM باستخدام الثيوستريبتون، وهو مضاد حيوي طبيعي يعطل PRX3. يؤدي حجب الإنزيم إلى تراكم بيروكسيد الهيدروجين داخل الميتوكوندريا في الخلايا السرطانية، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا.

ونظرًا لأن الخلايا السرطانية تولد أنواعًا من الأكسجين التفاعلية أكثر من الخلايا السليمة، فيجب عليها استبدال PRX3 واستخدامه بسرعة أكبر. قد يسمح هذا الاختلاف للدواء بالتأثير على الخلايا السرطانية بشكل أكثر انتقائية مع تقليل الضرر الذي يلحق بالأنسجة الطبيعية.

وعندما أزال الباحثون PRX3 بالكامل من خطوط خلايا ورم الظهارة المتوسطة، انخفض نشاط الميتوكوندريا وتباطأ انقسام الخلايا بشكل حاد. كما فشلت الخلايا السرطانية المعدلة في إنتاج الأورام في التجارب على الحيوانات.

وقد أظهرت الأبحاث التي أجرتها مجموعات أخرى أن الفئران السليمة التي تفتقر إلى PRX3 لم تظهر عليها آثار ضارة، مما يعالج المخاوف من أن تعطيل إنزيم الميتوكوندريا قد يكون خطيرًا للغاية. وقال جيبسون: “سيأتي إلينا الناس في المؤتمرات ويذكرون أنه لا يمكنك استهداف الميتوكوندريا لأنها مهمة للغاية”. “إن الأدلة – التي تشير إلى إمكانية القضاء على PRX3 في الفئران دون وجود نمط ظاهري معاكس – تدعم نهجنا.” وأظهرت النتائج أن الفئران يمكن أن تتطور وتعمل بشكل طبيعي بعد إزالة الجين المسؤول عن PRX3.

اكتشاف مختبري يصل إلى المرضى

بدأ العمل في مركز السرطان التابع لجامعة UVM في عام 2015 تقريبًا، عندما أنتجت التجارب المعملية نتائج مشجعة باستخدام الثيوستريبتون. أنشأ الباحثون لاحقًا شركة RS Oncology، وهي شركة أدوية خاصة، لنقل النتائج التي توصلت إليها الجامعة نحو الاختبارات السريرية.

كونيف، وهو أستاذ مشارك في قسم علم الأمراض والطب المخبري في كلية لارنر للطب بجامعة UVM، يشغل منصب كبير مسؤولي العلوم في الشركة. أعادت المجموعة في نهاية المطاف صياغة الثيوستريبتون إلى علاج تجريبي يسمى RSO-021.

بين عامي 2022 و2023، اختبر الباحثون RSO-021 في تجربة المرحلة الأولى التي أجريت في المملكة المتحدة تحت إشراف MHRA، المعادل البريطاني لإدارة الغذاء والدواء.

يتم توصيل الدواء مباشرة إلى الصدر من خلال قسطرة يستخدمها بالفعل المرضى الذين يعانون من الارتصباب الجنبي، وهي عبارة عن تجمعات من السوائل بين الرئتين وجدار الصدر. ما يقرب من 90 في المئة من الأشخاص الذين يعانون من ورم الظهارة المتوسطة يصابون بهذه المضاعفات. إن إعطاء الدواء موضعيًا يضع تركيزًا أعلى بالقرب من الورم مع تقليل التعرض في بقية أنحاء الجسم.

وبجرعة 90 ملليغرام، حققت التجربة أهدافها فيما يتعلق بالسلامة والتحمل. ولم تنسب أي وفيات إلى العلاج.

وأكدت عينات الأنسجة أيضًا أن RSO-021 وصل إلى هدفه الجزيئي المقصود وأثر عليه. وأظهرت هذه المشاركة على الهدف أن الآلية التي لوحظت سابقًا في الخلايا المختبرية والفئران كانت نشطة أيضًا داخل الأورام البشرية.

ومضى المرضى في المتوسط ​​4.2 أشهر دون أن يتطور مرضهم، وهي نتيجة مماثلة للعلاجات الحالية. ومع ذلك، تجاوز معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام بين المشاركين الخمسة عشر ما تم ملاحظته بشكل عام مع العلاجات الحالية. ووصف كونيف هذه النتيجة بأنها “تغيير قواعد اللعبة” محتمل.

وقال كونيف: “إن بيانات البقاء الشاملة لدينا واعدة للغاية ونأمل أن تستمر مع مرضى إضافيين”.

قد تمتد الاستراتيجية إلى ما هو أبعد من ورم الظهارة المتوسطة

تشير الأدلة أيضًا إلى أن RSO-021 قد يؤثر على جهاز المناعة، مما قد يساعده في التعرف على الأورام أو مهاجمتها أو كبحها. وقال كونيف: “إن عقارنا له نشاط سام للخلايا، ويمكنه قتل الخلايا السرطانية، ولكنه يتمتع أيضًا بقدرة على تعديل المناعة حيث يمكنه تعديل الجهاز المناعي لإدارة الورم الآن”.

وقد تم الآن الانتهاء من تجربة المرحلة الثانية، ومن المتوقع تقديم النتائج في اجتماع عالمي للأورام هذا العام.

وفي الوقت نفسه، فإن البحث يتحرك في عدة اتجاهات. تعمل شركة UVM وRS Oncology مع جامعة ليستر ومؤسسات بريطانية أخرى لإنشاء مثبطات PRX3 من الجيل الثاني. تهدف هذه المركبات إلى أن تكون أكثر قابلية للذوبان ويمكن تناولها على شكل أقراص عن طريق الفم، مما قد يبسط استخدامها ويجعل تطبيق هذا النهج أسهل على السرطانات التي تتجاوز ورم الظهارة المتوسطة.

يستمر جيبسون، المؤلف الرئيسي للدراسة الجديدة، في جامعة UVM كباحث ما بعد الدكتوراه. وهي تساعد في إطلاق دراسات الثيوستريبتون لعلاج سرطانات الصفاق، والأنسجة المبطنة لتجويف البطن، بما في ذلك ورم الظهارة المتوسطة، وسرطان المعدة، وأورام الجهاز الهضمي الأخرى.

يتم إجراء هذا العمل مع كونور أونيل، طبيب الأورام الجراحي في مركز UVM للسرطان وUVM Health. وقال كونيف: “نعتقد أن هذه الآلية يمكن تطبيقها على أنواع أخرى من السرطان”.

بالنسبة لجيبسون، فإن إمكانية ترجمة نتائج المختبر إلى رعاية للمرضى تحمل معنى شخصيًا. وقالت: “لطالما كانت لدي رغبة في مساعدة الناس لأنني أشعر أن الجميع قد تعرضوا للسرطان في حياتهم، سواء كانوا هم أو الأصدقاء أو أفراد الأسرة”.

أصبحت الأهمية الإنسانية واضحة بشكل خاص عندما اتصل أحد أقارب مريض يحتضر بالمختبر وسأل عن الانضمام إلى التجربة السريرية. تذكرت قائلة: “نحن نعمل طوال اليوم في المختبر ونتعامل مع الخلايا. وحقيقة أننا نحدث تأثيرًا على الناس، ورغبتهم في المشاركة في هذه التجربة السريرية، كانت مذهلة بالنسبة لي”.

المرجع: “التوصيف قبل السريري والاختبار السريري للمرحلة الأولى لاستهداف بيروكسيدوكسين الميتوكوندريا 3 في السرطان” بقلم فيكتوريا جيبسون، جوانا دزيالو، تيري ميسييه، ألكسندرا بزورا، شارلوت بويل، جان روجل، جينس سي هاهن، عايدة حبيبوفيتش، ستيفاني ستيد، أليكسيس سامان، كيفن جي بليث، بيتر دبليو سزلوساريك، سايمون لورد؛ فيونا ثيستلثويت، مين تشانغ، الرسل ناكاس، بيتر ويلز-جوردان، الرحمة، كيلي ج. بوتنور، نيكولاس. إتش. هاينتز، جورج إن. نوموف، موريس دونجي، جوليو بلاكسميث كولومينا، بوراك أكتاس، أولد شون، جيمس سبايسر، دين أ. فينيل وبريان كونيف، 14 يوليو 2026، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-026-75153-ذ

تم تمويل هذا العمل من قبل RS Oncology, LLC من خلال عقد بحث برعاية لجامعة فيرمونت وجامعة ليستر.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.