اكتشف العلماء الجين المارق الذي يمكن أن يفتح علاجات جديدة للسرطان

الجين المسؤول عادة عن الإصلاح الحمض النووي قد يكون لها جانب أغمق عند إنتاجها بكميات زائدة.

يتجه علاج السرطان بشكل متزايد إلى ما هو أبعد من مكان تشكل الورم ويركز بدلاً من ذلك على العيوب الجينية التي تسببه. الآن، الباحثون في كلية ولاية بنسلفانيا للطب حددوا جينًا غير متوقع لإصلاح الحمض النووي يمكن أن يساعد في توسيع نطاق استخدام العلاجات المستهدفة المخصصة حاليًا للمرضى الذين يعانون من سرطانات BRCA المتحولة.

يساعد الجين، المعروف باسم EXO1، عادةً في الحفاظ على الاستقرار الجيني عن طريق إصلاح الحمض النووي التالف. لكن الباحثين وجدوا أنه عندما تنتج الخلايا السرطانية الكثير من EXO1، يبدأ البروتين في إتلاف الحمض النووي بدلاً من حمايته، مما يخلق نقاط ضعف تشبه إلى حد كبير تلك التي تظهر في الأورام المرتبطة بـ BRCA.

وبحسب الدراسة المنشورة في اتصالات الطبيعةيتم التعبير عن EXO1 بشكل مفرط في 20٪ إلى 30٪ من سرطانات الثدي والمبيض، وكذلك في سرطان الجلد، وسرطان الخصية، وعنق الرحم، والكبد الصفراوي التي تنشأ في الكبد والمرارة والقنوات الصفراوية.

يحاكي الإفراط في التعبير EXO1 طفرات BRCA

ووجد الباحثون أن الأورام ذات مستويات EXO1 المرتفعة تشترك في سمات مهمة مع السرطانات التي تحمل طفرات BRCA، والتغيرات الجينية المرتبطة بقوة بسرطان الثدي والمبيض الموروث. تصرفت هذه الأورام مثل السرطانات المتحورة BRCA، بما في ذلك كيفية استجابتها للعلاج الكيميائي والعلاجات الأخرى، على الرغم من عدم وجود طفرة BRCA. وقال الفريق إن هذه العلاقة لم يتم إثباتها من قبل.

وقال جورج لوسيان مولدوفان، أستاذ الطب الجزيئي والدقيق وكبير مؤلفي الدراسة: “لا يتنبأ EXO1 بمخاطر الإصابة بالسرطان، لكنه يمكن أن يكون بمثابة علامة حيوية للمساعدة في التنبؤ بالمرضى الذين من المرجح أن يستجيبوا لبعض علاجات العلاج الكيميائي، مما يؤدي إلى علاجات أكثر تخصيصًا”.

“إن نفس الأدوية المخصصة لعلاج الأورام ذات طفرة BRCA والتي لها آثار جانبية أقل يمكن استخدامها لعلاج أورام EXO1 المفرطة في التعبير، والتي لا تحتوي على طفرات BRCA. وهذا من شأنه أن يوسع نطاق تطبيق هذه الأدوية.”

يتم إنتاج EXO1 بشكل زائد في أنواع السرطان المتعددة

وللتحقق من EXO1، قام الفريق بتحليل بيانات الورم من أطلس جينوم السرطان، وهو برنامج علم جينوم السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان. ووجدوا مستويات مرتفعة من EXO1 في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك أورام الثدي والجلد والكبد وعنق الرحم، مما يؤكد نتائج الدراسات السابقة. ارتبط ارتفاع التعبير EXO1 بشكل خاص بسرطان الثدي الشبيه بالسرطان، وهو شكل عدواني من المرض.

ثم أجرى الباحثون تجارب معملية باستخدام الخلايا السرطانية البشرية المتاحة تجاريا. قاموا بزيادة إنتاج EXO1 لفحص آثاره على الحمض النووي. كما قدموا أيضًا نسخة معطلة من الجين الذي ينتج بروتينات غير نشطة، مما سمح لهم بتحديد ما إذا كان أي تلف ملحوظ في الحمض النووي ناتجًا عن نشاط EXO1 وليس مجرد وجود البروتين.

في ظل الظروف العادية، يعمل EXO1 مثل المقص الجزيئي الذي يساعد في إصلاح الحمض النووي التالف. ومع ذلك، عندما يوجد الكثير من البروتين، فإنه يبدأ في قطع هياكل الحمض النووي التي يجب أن تظل سليمة. وجد الباحثون أن EXO1 الزائد يزعزع استقرار الحمض النووي المتشكل حديثًا عن طريق توسيع فجوات الحمض النووي المفرد الذين تقطعت بهم السبل وتحطيم شوكات النسخ المعكوسة. ووفقا لمولدوفان، يمكن لكلتا الآليتين تدمير الحمض النووي والتسبب في فقدان موضعي للمادة الوراثية.

قالت ألكسندرا نوساواردهانا، المؤلفة الرئيسية للدراسة والتي حصلت على درجة الدكتوراه في العلوم الطبية الحيوية هذا العام من كلية الطب في ولاية بنسلفانيا: “بغض النظر عن المسار، فإن الإفراط في التعبير عن EXO1 يؤدي إلى توليد وتراكم الآفات السامة في الحمض النووي، مثل الفواصل المزدوجة، والتي نعتقد في النهاية أنها تجعل الورم أكثر حساسية للعلاج الكيميائي ويزيد من موت الخلايا”.

فائض EXO1 يخلق تلفًا يشبه BRCA في الحمض النووي

تساعد بروتينات BRCA عادةً على حماية الحمض النووي أثناء التكاثر. عندما تتحور جينات BRCA، تفقد الخلايا جزءًا من تلك الحماية، مما يزيد من احتمالية تطور السرطان. ومع ذلك، في هذه الدراسة، تمكنت مستويات EXO1 العالية من التغلب على وظائف BRCA الوقائية حتى في الخلايا التي تحتوي على جينات BRCA كاملة الوظائف. ووجد الباحثون أيضًا أن EXO1 يعمل مع بروتين يسمى MRE11 لتوسيع فجوات الحمض النووي وتوليد فواصل ضارة في الحمض النووي.

وقال مولدوفان: “من الناحية الميكانيكية، فإن هذا التعبير الزائد يفعل بالضبط ما يفعله فقدان مسار BRCA في الخلايا السرطانية المتحولة لـ BRCA”. ولكن على عكس طفرات BRCA، فإن فرط التعبير EXO1 لا يتم توريثه، وليس من المعروف ما إذا كان يسبب السرطان.

ونظرًا لأن الأورام تتصرف بشكل مشابه للسرطانات المتحورة BRCA، فقد قام الفريق بالتحقيق فيما إذا كانت ستستجيب أيضًا بشكل مماثل للعلاج. لقد اختبروا أولاباريب، وهو دواء يستخدم لعلاج السرطانات المتحورة BRCA من خلال استهداف مسارات إصلاح الحمض النووي.

تظهر أورام EXO1 استجابة قوية لأدوية السرطان

أثبتت الأورام أنها حساسة للغاية تجاه أولاباريب واستجابت إلى حد كبير مثل السرطانات المتحورة BRCA. تشير النتائج إلى أن المرضى الذين يعانون من أورام مفرطة التعبير EXO1، حتى بدون طفرات BRCA، يمكن أن يستفيدوا من نفس النوع من العلاج المستهدف. ووجد الباحثون أيضًا أن هذه الأورام استجابت للسيسبلاتين، وهو دواء شائع الاستخدام للعلاج الكيميائي. تشير النتائج إلى أن الجرعات المنخفضة من السيسبلاتين قد تؤدي إلى تقليل الورم بشكل مماثل مع التسبب في آثار جانبية أقل.

نظرًا لأن الإفراط في التعبير عن EXO1 يحدث بشكل متكرر أكثر من طفرات BRCA عبر العديد من أنواع الأورام، قال مولدوفان إنه يمكن أن يصبح علامة حيوية قيمة لتحديد المرضى الذين قد يستفيدون من استراتيجيات علاج أكثر تخصيصًا.

وقال مولدوفان: “لا ينبغي لنا أن نعالج السرطان بناءً على الأنسجة التي تأتي منها، ولكن بناءً على مشهد الطفرات الجينية الموجودة في الأورام”. “وهذا من شأنه أن يؤدي إلى علاج عالي الكفاءة. وهذا هو مستقبل علاج السرطان.”

ويخطط الباحثون لمواصلة دراسة EXO1 بهدف طويل المدى يتمثل في إطلاق تجارب سريرية تشمل المرضى الذين تزيد أورامهم عن التعبير عن الجين.

المرجع: “يعزز nuclease EXO1 عدم الاستقرار الجيني عن طريق تحطيم الحمض النووي الناشئ في الخلايا الفعالة لـ BRCA” بقلم ألكسندرا نوساواردهانا، وكلوديا إم نيكولاي وجورج لوسيان مولدوفان، 25 فبراير 2026، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-026-69981-1

التمويل من المعاهد الوطنية للصحة ودعمت شركة Four Diamonds هذا العمل.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.